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研究生： 許鶴礎
He-chu Syu
論文名稱： 利用非鏡像選擇性aza-Michael加成反應合成天然物(-)-Lentiginosine
(-)-Lentiginosine was synthesized via diastereoselective aza-Michael addition.
指導教授： 侯敦仁
Duen-ren Hou
口試委員:
學位類別： 碩士
Master
系所名稱： 理學院 - 化學學系
Department of Chemistry
畢業學年度： 97
語文別： 中文
論文頁數： 165
中文關鍵詞： 非鏡像選擇性
外文關鍵詞： aza-Michael, Lentiginosine
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    • 本篇論文研究分為兩個部分：
    (1) 利用掌性的雙烯雙醇52為起始物合成(-)-Lentiginosine。保護後
    之62先與丙烯醛80進行第一次的交叉置換反應，並將另一個羥
    基也作上保護。然後進行乙烯基加成和氧化反應來合成二烯酮
    66，再利用苯甲胺48a經由非鏡像選擇性之double aza-Michael
    加成反應進行合環形成中間產物哌啶酮82。未來希望藉由氫化/
    合環反應得到吲哚啶88，並將吲哚啶88作去保護合成出天然物(-)-Lentiginosine (1)。
    (2) 利用芳香性氨基甲酸酯衍生物與氫化鋁鋰進行還原反應得到半
    縮胺，並討論酯基和胺基甲酸酯相對的反應性。

    There are two topic in this thesis:
    (1) (-)-Lentiginosine (1) was synthesized using diene 52 as the strating material. The first cross metatheses (CM) reaction of protected 52 with acrolein 80 and the following protection, addition with vinylmagnesium bromide, and oxidation provided the dienone 66. The diastereoselective double aza-Michael addition of dienone 66 and benzylamine gave the piperidine compound 82. We expect that indolizidine 88 can be prepared by hydrogenation / cyclization. (-)-Lentiginosine (1) should be synthesized after deprotection.
    (2) The reduction reaction of derivatives of the aromatic carbamate and lithium aluminium hydride provided the hemiaminal. The relative reactivities of esters and carbamates were discussed.

    總目錄 中文摘要…………………………………………………………………..I 英文摘要…………………………………………………………………..II 致謝………………………………………………...……………………..III 總目錄…………………………………………………………………….IV 流程圖目錄……………………………………………………………….VI 圖目錄………………………………………………………………..VII 表格目錄………………………………………………………………VIII 方程式目錄……………………………………………………………..IX 附圖目錄……………………………………………………………..…XI 第一章 前言...........................................................................................1 1-1 經由pyrrolidine骨架來合成(-)-Lentiginosine..........................3 1-2 經由Mitsunobu反應合成(-)-Lentiginosine,..............................9 1-3 經aza-Michael加成反應合成哌啶(piperidine)六員環骨架.10 1-4 烯烴置換(olefin metathesis)反應的發展史概論...................13 1-5 高效能催化劑的問世.............................................................17 1-6 烯烴置換反應類型..................................................................19 1-7 交叉置換(Cross metathesis)反應介紹....................................22 1-8 研究動機..................................................................................24 第二章 結果與討論.............................................................................25 2-1 逆合成分析..............................................................................25 2-2 起始物的合成..........................................................................27 2-3 路徑A的測試...........................................................................28 IV 2-4 路徑B的測試...........................................................................32 2-5 天然物(-)-Lentiginosine的合成...............................................36 .................................................................................382-6未來展望 第三章 結論.........................................................................................39 第四章 前言.........................................................................................40 4-1 還原反應機制的探討.............................................................40 4-2 合成1-羥甲基吡咯(1-Hydroxymethylpryyole)方法的比較.42 第五章 結果與討論.............................................................................43 5-1 起始物的合成..........................................................................43 5-2 利用LiAlH4對芳香性氨基甲酸酯進行還原反應的測試.....44 第六章 結論.........................................................................................48 第七章 實驗.........................................................................................49 7-1 溶媒及處理過程.....................................................................49 7-2 實驗器材與儀器.....................................................................49 7-3 實驗步驟..................................................................................51 第八章 參考文獻.................................................................................82 V 流程圖目錄 流程圖一 ……………………………..…………………………………3 流程圖二 ………………………………..………………………………4 流程圖三 …………………..……………………………………………4 流程圖四 ……………………..…………………………………………5 流程圖五 ………………………….…………………………………...6 流程圖六 …………………………...…………………………………...7 流程圖七 …………………………...…………………………………...7 流程圖八 …………………………...…………………………………...8 流程圖九 …………………………...…………………………………...8 流程圖十 …………………………...…………………………………...9 流程圖十一 …………………………...…………………………………...9 流程圖十二 …………………………...………………………………….10 流程圖十三 ………………………….…………………………………...24 流程圖十四 ………………………….…………………………………...26 流程圖十五 ………………………….…………………………………...26流程圖十六 ………………………….…………………………………...27流程圖十七 ………………………….…………………………………...27流程圖十八 ………………………….…………………………………...38流程圖十九 ………………………….…………………………………...41 流程圖二十 ………………………….…………………………………...42 VI 圖目錄 圖1.1 (-)-Lentiginosine(1R,2R,8aR)和其物理性質..……………………1 圖1.2 以indolizidine為架構的生物鹼………………………………....2 圖1.3 aza-Michael加成反應過度狀態A 和 B………………..……..12 圖1.4 烯羥置換反應發展簡史……….………………………………..14 圖1.5 烯羥置換反應的反應機構……………………………….……..15 圖1.6 近代典型高效能催化劑………………………………….……..17 圖1.7 釕金屬催化劑的製備…………………………………….……..18 圖1.8 釕金屬催化劑E和F…………………………………..……….19 VII 表格目錄 表一 化合物47與一級胺的反應條件與產率………..……………...12 表二鈦、鎢、鉬、釕置換反應的官能基容忍度…………………...17 表三選擇性交叉置換之烯類分類…..……………………………….23 表四最佳反應條件與結果…………………………………………...46 VIII 方程式目錄 式1.1 ……………………………..…………………………………11 式1.2 ……………………………..…………………………………12 式1.3 ……………………………..…………………………………13 式2.1 ……………………………..…………………………………28 式2.2 ……………………………..…………………………………28 式2.3 ……………………………..…………………………………29 式2.4 ……………………………..…………………………………29 式2.5 ……………………………..…………………………………30 式2.6 ……………………………..…………………………………30 式2.7 ……………………………..…………………………………30 式2.8 ……………………………..…………………………………31 式2.9 ……………………………..…………………………………31 式2.10 ……………………………..…………………………………32 式2.11 ……………………………..…………………………………32 式2.12 ……………………………..…………………………………33 式2.13 ……………………………..…………………………………33 式2.14 ……………………………..…………………………………33 式2.15 ……………………………..…………………………………34 式2.16 ……………………………..…………………………………34 式2.17 ……………………………..…………………………………34 式2.18 ……………………………..…………………………………34 式2.19 ……………………………..…………………………………35 IX 式2.20 ……………………………..…………………………………36 式2.21 ……………………………..…………………………………36 式2.22 ……………………………..…………………………………37 式2.23 ……………………………..…………………………………37 式2.24 ……………………………..…………………………………38 式4.1 ……………………………..…………………………………40 式4.2 ……………………………..…………………………………40 式4.3 ……………………………..…………………………………40 式4.4 ……………………………..…………………………………41 式4.5 ……………………………..…………………………………41 式4.6 ……………………………..…………………………………42 式5.1 ……………………………..…………………………………43 式5.2 ……………………………..…………………………………43 式5.3 ……………………………..…………………………………44 式5.4 ……………………………..…………………………………44 式5.5 ……………………………..…………………………………44 式5.6 ……………………………..…………………………………44 X 附圖目錄 附圖1 化合物52之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..……..87 附圖2 化合物52之13C NMR (75MHz CDCl3)…………..……...88 附圖3 化合物57之1H NMR (300MHz CDCl3)…………………89 附圖4 化合物57之13C NMR (75MHz CDCl3)………………….90 附圖5 化合物62之1H NMR (300MHz CDCl3)…………………91 附圖6 化合物62之13C NMR (75MHz CDCl3)………………….92 附圖7 化合物58之1H NMR (300MHz CDCl3)………..………..93 附圖8 化合物58之13C NMR (75MHz CDCl3)…………..……...94 附圖9 化合物59之1H NMR (300MHz CDCl3)………..………..95 附圖10 化合物59之13C NMR (75MHz CDCl3)…………..……...96 附圖11 化合物60之1H NMR (300MHz CDCl3)…………………97 附圖12 化合物60之13C NMR (75MHz CDCl3)………………….98 附圖13 化合物61之1H NMR (300MHz CDCl3)…………………99 附圖14 化合物61之13C NMR (75MHz CDCl3)………………100 附圖15 化合物75之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..……101 附圖16 化合物75之13C NMR (75MHz CDCl3)………...………102 附圖17 化合物77之1H NMR (300MHz CDCl3)……..….……...103 附圖18 化合物79之1H NMR (300MHz CDCl3)……...……...…104 附圖19 化合物63之1H NMR (300MHz CDCl3)………..………105 附圖20 化合物63之13C NMR (75MHz CDCl3)………..…….....106 附圖21 化合物64a之1H NMR (300MHz CDCl3)………………107 附圖22 化合物64a之13C NMR (75MHz CDCl3)………….……108 附圖23 化合物64b之1H NMR (300MHz CDCl3)………………109 XI 附圖24 化合物64b之13C NMR (75MHz CDCl3)………….……110 附圖25 化合物66之1H NMR(300MHz CDCl3)………..……….111 附圖26 化合物66之13C NMR (75MHz CDCl3)………..……….112 附圖27 化合物82之1H NMR (300MHz CDCl3)………..………113 附圖28 化合物82之1H NMR(75MHz CDCl3)………………….114 附圖29 化合物epi-82之1H NMR (300MHz CDCl3)……...…….115 附圖30 化合物epi-82之13C NMR (75MHz CDCl3)…………….116 附圖31 化合物84之1H NMR (500MHz CDCl3)………….…….117 附圖32 化合物84之13C NMR (125MHz CDCl3)…………..…...118 附圖33 化合物86之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..……119 附圖34 化合物86之13C NMR (125MHz CDCl3)………….……120 附圖35 化合物100a之1H NMR (300MHz CDCl3)………..……121 附圖36 化合物100a之13C NMR (75MHz CDCl3)………….…..122 附圖37 化合物103a之1H NMR (300MHz CDCl3)………….….123 附圖38 化合物103a之13C NMR (75MHz CDCl3)……………...124 附圖39 化合物104a之1H NMR (300MHz CDCl3)…….……….125 附圖40 化合物104a之13C NMR (75MHz CDCl3)………….…..126 附圖41 化合物105a之1H NMR (300MHz CDCl3)…….……….127 附圖42 化合物105a之13C NMR (75MHz CDCl3)…….………..128 附圖43 化合物106a之1H NMR (300MHz CDCl3)……………..129 附圖44 化合物106a之13C NMR (75MHz CDCl3)..…………….130 附圖45 化合物107a之1H NMR (300MHz CDCl3)…..…………131 附圖46 化合物107a之13C NMR (75MHz CDCl3)……..……….132 附圖47 化合物108a之1H NMR (300MHz CDCl3)………..……133 XII 附圖48 化合物108a之13C NMR (75MHz CDCl3)……………...134 附圖49 化合物109a之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..…135 附圖50 化合物109a之13C NMR (75MHz CDCl3)………..…….136 附圖51 化合物110a之1H NMR (300MHz CDCl3)……….…….137 附圖52 化合物110a之13C NMR (75MHz CDCl3)……….……..138 附圖53 化合物111a之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..…139 附圖54 化合物111a之13C NMR (75MHz CDCl3)……………...140 附圖55 化合物112a之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..…141 附圖56 化合物112a之13C NMR (75MHz CDCl3)……………...142 附圖57 化合物113a之1H NMR (300MHz CDCl3)……………..143 附圖58 化合物113a之13C NMR (75MHz CDCl3)………….…..144 附圖59 化合物114a之1H NMR (300MHz CDCl3)………….….145 附圖60 化合物114a之13C NMR (75MHz CDCl3)……………...146 附圖61 化合物100b之1H NMR (300MHz CDCl3)………….….147 附圖62 化合物100b之13C NMR (75MHz CDCl3)……………...148 附圖63 化合物103b之1H NMR (300MHz CDCl3)………….….149 附圖64 化合物103b之13C NMR (75MHz CDCl3)………….......150 附圖65 化合物104b之1H NMR (300MHz CDCl3)…………......151 附圖66 化合物104b之13C NMR (75MHz CDCl3)……………...152 附圖67 化合物105b之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..…153 附圖68 化合物105b之13C NMR (75MHz CDCl3)..…………….154 附圖69 化合物109b之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..…155 附圖70 化合物109b之13C NMR (75MHz CDCl3)……………...156 附圖71 化合物110b之1H NMR (300MHz CDCl3)…………..…157 XIII

    第八章 參考文獻
    1. Pastuszak, I.; Molyneux, R. J.; James, L. F.; Elbein, A. D. Biochemistry. 1990, 29, 1886.
    2. For recent reports on indolizidine alkaloid, see：(a) Michael, J. P. Nat.
    Prod. Report. 1999, 16, 675. (b) Michael, J. P. Nat. Prod. Report. 2000, 17, 579. (c) Michael, J. P. Nat. Prod. Report. 2001, 18, 520.
    3. Gurjar, M. K.; Ghosh, L.; Syamala, M.; Jayasree, V. Tetrahedron. Lett. 1994, 35, 8871.
    4. Brandi, A.; Cicchi, S.; Cordero, F. M.; Frignoli, R.; Goti, A.; Picasso, S.; Vogel, P. J. Org. Chem. 1995, 60, 6806.
    5. (a) Fellows, L. E.; Fleet, G. W. J. Natural Products Isolation; Wafman, G. H., Cooper, R., Eds.; Elsevie: Amsterdam, 1989, 539-559. (b) Elbein, A. D.; Molyneux, R. J. In Alkaloids: Chemical and Biological Perspective; Pelletier, S. W., Ed.; Wiley: New York, 1987, 5, 1-54.
    6. (a) Walker, B. D.; Kowalski, M.; Goh, W. C.; Kozarsky, R; Krieger, M.; Rosen, C.; Rohrschneider, L.; Haseltine, W. A.; Sodroski, J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1987, 84, 8120. (b) Gruters, R. A.; Neefjes, J . J.; Tersmette, M.; De Goede, R. E. Y.; Tulip, A.; Huisman, H. G.; Miedema, F.; Ploegh, H. L. Nature. 1987, 330, 74. (c) Fleet, G. W. J.; Karpas, A.; Dwek, R. A, Fellows, L. E.; Tyms, A. S.; Petursson, S.; Namgoong, S. R; Ramsden, N. G.; Smith, P. W.; Son, J. C.; Wilson, F.; Witty, D. R.; Jacob, G. S.; Rademacher, T. W. FEBS Lett. 1988, 237, 128. (d) Karpas, A.; Fleet, G. W. J.; Dwek, R. A.; Petursson, S.; Namgoong, S. K.; Ramsden, N. G.; Jacob, G. S.; Rademacher, T. W. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1988, 85, 9229. (e) Sunkara, P. S.; Taylor, D. L.; Kang, M. S.; Bowlin, T. L.; Liu, P. S.; Tyms, A. S.; Sjoerdsma, A. Lancet. 1989, 1206. (f) Montefiori, D. C.; Robinson, W. E.; Mitchell, W. M. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1988, 85, 9248. (g) Tyms, A. S.; Berrie, E. M.; Ryder, T. A.; Nash, R. J.; Hegarty, M. P.; Taylor, D. L.; Mobberley, M. A.; Davis, J. M.; Bell, E. A.; Jeffries, D. J.; Taylor-Robinson, D.; Fellows, L. E. Lancet. 1987, 1025.
    7. Broquist, H. P. Annu. Rev. Nutr. 1986, 5, 391.
    8. (a) Daly, J. W.; Myers, C. W. Science (Wash. D. C.) 1967, 156, 970. (b) Albuquerque, E. X.; Warnick, J. E.; Maleque, M. A.; Kauf?man, F. C.; Tamburini, R.; Nimit, Y.; Daly, J. W. Mol. Pharmacol. 1981, 19, 411.
    9. Angle, S. R.; Bensa, D.; Belanger, D. S. J. Org. Chem. 2007, 72, 5592-5597.
    10. Kim, I. S.; Zee, O. P.; Jung, Y. H. Org. Lett., 2006, 8, 4101-4104.
    11. Azzouz, R.; Fruit, C.; Bischoff, L.; Marsais, F J. Org. Chem. 2008, 73, 1154-1157.
    12. Hermet, J.-R. R.; McGrath, M. J.; O’Brien, P.; Portera, D. W.; Gilday, J. Chem. Commun. 2004, 1830-1831.
    13. Bunce, R. A.; Peeples, C. J.; Jones, P. B. J. Org. Chem. 1992 ,57, 1727-1733.
    14. Rosiak, A.; Hoenke, C.; Christoffers, J. Eur. J. Org. Chem. 2007, 4376–4382.
    15. Krishna, P. R.; Sreeshailam, A. Tetrahedron Lett. 2007, 48, 6924–6927.
    16. (a) Rouhi, A. M. CE&E, 2002, 80, 34-38. (b) Yates, P. J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5376-5381. (c) Calderon, N.; Chen, H. Y.; Scott, K. W. Tetrahedron Lett. 1967, 8, 3327-3329. (d) Calderon, N. Acc. Chem. Res. 1972, 5, 127-132. (e) Trnka, T. M.; Grubbs, R. H. Acc. Chem. Res. 2001, 34, 18-29. (f) Herisson, J.-L.; Chaurin, Y. Makromol. Chem. 1971, 161-167. (g) Grubbs, R. H.; Carr, D. D.; Hoppin, C.; Burk. P. L. J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 3478-3483. (h) Grubbs, R. H.; Burk. P. L.; Carr, D. D. J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 3265-3267.
    17. Schuster, M.; Blechert, S. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36,
    2036-2056
    18. (a) Schwab, P.; France, M. B.; Ziller, J. W.; Grubbs, R. H. Angew.
    Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2039-2041. (b) Scholl, M.; Ding, S.;
    Lee, C. W. and Grubbs, R. H. Org. Lett. 1999, 1, 953-956. (c) Kingsbury, J. S.; Harrity, J. P. A.; Bonitatebus, P. J.; Hoveyda, A. H.
    J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 791-799. (d) Garber, S. B.; Kingsbury, J. S.; Gray, B. L.; Hoveyda, A. H. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8168-8179.
    19. (a) Schuster, M.; Blechert, S. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36,
    2036-2056. (b) Schmalz, H.-G. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 1833-1836. (c) Armatrong, S. K. J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1998, 371-388. (d) Grubbs, R. H.; Chang, S. Tetrahedron. 1998, 54, 4413-4450.
    20. (a) Brummer, O.; Ruckert, A; Blechert, S. Chem-Eur. J. 1997, 3, 441-444. (b) Crowe, W. E.; Zhang, Z. J. J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10998-10999.
    21. Burke, S. D; Sametz, G. M. Org. Lett. 1999, 1, 71-74.
    22. Quinn, K. J.; Isaacs, A. K.；DeChristopher, B. A.; Szklarz, S. C.; Arvary, R. A. Org. Lett. 2005, 7, 1243-1245.
    23. Posner, G. H.; Haces, A.; Harrison, W.; Kinter, C. M. J. Org. Chem. 1987, 52, 4836-4841.
    24. Chou, C-Y.; Hou, D-R. J. Org. Chem. 2006, 71, 9887-9890.
    25. Martín, R.; Romea, P.; Tey, C.; Urpí, F.; Vilarrasa, J. Synlett. 1997,
    1414-1416.
    26. Bouzbouz, S.; Lemos, D. E.; Cossy, J.; Saez, J.; Franckc. X. Org. Lett., 2001, 3, 1451-1454.
    27. Belardi, J. K.; Curtis, L. A.; Clareen, S. S.; Shimp, H. L.; Leimkuhler, C. E.; Simonowicz, N. L.; Casillas. E. Synth. Commun, 2005, 35, 1633–1640.
    28. (a) Herczegh, P.; Kovács, I.; Sztaricskai, F.; Tetrahedron Lett. 1995, 51, 2969–2978.
    29. Hattori, K.; Yamamoto, H. Tetrahedron. 1993, 49, 1749-1760.
    30. Terada, Y.; Arisawa, M.; Nishida. A. J. Org. Chem. 2006, 71, 1269-1272.
    31. Overhand, M.; Hecht, S. M. J. Org. Chem. 1994, 59, 4721-4722.
    32. Chandra, K. L.; Chandrasekhar, M.; Singh. V. K. J. Org. Chem. 2002, 67, 4630-4633.
    33. Yudina, L. N.; Bergman, J. Tetrahedron, 2003, 59, 1265–1275.
    34. Ncube, A.; Park, S. B.; Chong, J. M. J. Org. Chem. 2002, 67, 3625-3636.
    35. Varala, R.; Nuvula, S.; Adapa, S. R. J. Org. Chem. 2006, 71, 8283-8286.
    36. Joule, J. A.; Mills, K. Heterocyclic Chemistry. 2000, 409.

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